我院黃明東教授課題組在Nature Communications上發表腫瘤表面受體的晶體結構研究論文
日期:2022-04-02 閱讀次數: 作者: 來源:

2022329日,我院黃明東教授與生物科學與工程學院袁彩研究員團隊合作在Nature Communications上發表了題為“Crystal structure and cellular functions of uPAR dimer”的研究論文。

尿激酶受體(uPAR)作為纖溶酶原激活系統的重要成員,其不僅可以通過結合細胞外纖溶系統蛋白酶-尿激酶(uPA-來調節血栓纖維蛋白溶解和蛋白水解,還可激活許多細胞內信號通路。其通過協調細胞外基質(ECM)蛋白的水解和胞內信號傳導達到調控細胞的黏附與移動、細胞增殖和存活。uPAR在正常組織中表達量低,但在炎癥反應和組織重塑過程中以及在多種人類癌癥中的表達量升高。因而,uPAR被廣泛認為是癌癥的標記物和治療靶點。此外,可溶性尿激酶受體(suPAR)即尿激酶受體的細胞外片段,在血液中的升高提示存在健康危機(參見Science 2018,360:254-258DOI: 10.1126/science.360.6386.254)。例如,在一些感染性疾病、自身免疫性炎癥、腫瘤和腎病患者的血液循環中suPAR的蛋白水平明顯升高。suPAR的血液水平在國外有廣泛的應用報道,其不僅作為腫瘤、腎病等的標記物,還在歐洲哥本哈根等的醫院中被作為急診病人危重程度的分類的指標。


該研究通過X射線晶體學測定了uPAR二聚體結構,結構分析表明,兩個uPAR分子是通過N端結構域上的前四個β鏈的相互替換而彼此緊密纏繞在一起(圖1)?;谠摻Y構,作者對結構域交換關鍵鉸鏈區氨基酸進行定點變,確定了uPAR上的一個點突變E49P可促進二聚體的形成。該研究進一步比較該突變體、uPAR單體、野生型uPAR在細胞表面引起的細胞表型和功能差異。這些結果揭示了uPAR二聚化的結構基礎及其對細胞功能的影響。該項工作提示了uPAR抑制劑的開發不能單純考慮單體的結構,對深入尋找有價值的uPAR抑制劑,及研究uPAR與疾病的關系提供新的思路和方向,加速以uPAR為靶標的治療方案的臨床轉化!


1. 尿激酶受體形成N端交換的二聚體(兩條鏈分別以綠色和紫色顯示)


我院黃明東教授和生物科學與工程學院袁彩研究員為論文共同通訊作者,博士余淑娟為第一作者。我院隋亞群碩士(已畢業)和李翰林博士研究生也參與了該項研究。該工作還得到了清華大學王佳偉副教授、贛南師范大學李永東教授、福建醫科大學曹穎平教授、亞利桑那州立大學陳荔清研究員和我院江龍光教授的大力支持。該研究得到了國家重點研發計劃、國家自然科學基金、福建省科技創新重點項目、福建省自然科學基金以及福建億彤生物科技公司的資助。黃明東教授/袁彩研究員團隊長期從事uPAR結構、功能及靶向治療方面的研究。該團隊解析了uPAR與多種配體、抗體或小分子抑制劑的結構(Febs Letters, 2019,593:1236-47; Biochemistry, 2017,56:1768-84; Angewandte Chemie-International Edition, 2016,55:3642-6; Biochemical Journal, 2016, 473, 2359-2368; Journal of Molecular Biology, 2015, 427:1389-403; Plos One, 2014,9; Journal of Molecular Biology, 2012,416:629-41; Journal of biological chemistry,2010, 285:10982-10992; Nat Struct Mol Biol, 2008,15:422-423; Science, 2006,311:656-9),揭示了不同種屬uPAR與配體及抑制劑相互作用的結構基礎,為uPAR靶向分子的設計和優化奠定了基礎。同時該團隊還利用uPAR為靶向分子,對載體進行修飾,進行靶向性光動力學治療(Theranostics, 2019,9:884-899; Acta Biomaterialia, 2015,23:116-26; Theranostics, 2014,4:642-659)。此外,該團隊還發現了suPAR血液水平與新冠肺炎嚴重程度相關(Crit Care 2020,24:704),可用于指導新冠肺炎嚴重性分型。


原文鏈接:https://www.nature.com/articles/s41467-022-29344-y



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